增强活性物质透皮渗透的方法
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皮肤是一个完整的屏障,是可以阻止任何异物进入身体的主要防御机制。其中角质层由于其独特的结构,即角质层的紧密堆积和连接等,成为了阻碍经皮渗透的关键生理屏障。为克服这一阻碍,有多种研究表明,可与纳米载体、特殊的透皮给药装置、渗透增强剂等其他新方法融合使用后可以克服这些局限性[1]。

 图1. 各类促渗方法

根据药物的物理化学性质,有多种方法可以增强药物的渗透性,包括化学方法、物理方法、生化方法和前药技术等。同时根据促渗方式的不同,可分为主动和被动方法。通常,主动方法包括使用外部刺激,如机械、电和物理刺激来提高药物向皮肤的递送速率。被动方法主要涉及使用化学增强剂来增强药物在皮肤上的渗透性,并进一步利用新的载体方法来增加药物的溶解度。

1.物理方法

物理方法包括离子电渗疗法、电穿孔、声电渗透、微针、无针喷射注射器等,如下图所示。这些技术主要遵循两个原则,即通过粒子加速器将粒子或药物输送到皮肤中(如无针喷射注射器),以及使用梯度场诱导的对流递送药物粒子(如离子电渗疗法、声电渗透、磁电渗透)。

图2. 物理渗透技术

1.1

离子导入离子电渗疗法是指利用较低电流(通常小于0.5mA/cm2)作为驱动力,增加带电或中性分子的局部和透皮递送的一种技术[2]。由阳极、阴极和电源组成可将离子吸引到电极附近或远离电极,通过产生离子通量来促进有效成分进入或穿过皮肤,如下图所示。此过程主要通过两种机制进行转运:电排斥和电渗作用。带电分子可通过电排斥作用作为驱动力转运至皮肤,而中性分子则通过电渗作用进入皮肤,当电极施加电流时会伴随水的流动,因此带动药物分子的渗透。

图3. 离子导入促渗原理

1.2

超声促渗超声促渗是指应用超声波通过皮肤膜输送治疗药物,它也被称为声透疗法。1954年首次报道氢化可的松药物通过超声技术穿过皮肤屏障,用于治疗指关节多发性关节炎[3]。虽然在皮肤渗透方面有着重要作用,但其工作原理的仍不清楚。有研究认为,超声冲击波在结构上修饰了角质层的脂质以产生扩散通道,而高压微射流则物理破坏了脂质双层。其他理论认为,超声电渗的过程归因于靠近皮肤的微流,这会引起剪切应力以拉伸角质层并产生透皮给药通道。

1.3

微针微针主要由硅、金属或聚合物等材料制备而成,长度一般在几十微米到几毫米,尖端直径小于几十微米。它能以微创的方式刺穿皮肤的角质层,在皮肤表面形成可逆微通道,使目标成分到达皮肤指定深度[4]。同时,通过控制微针插入皮肤的深度,避免触及皮下痛觉神经,可以提高使用舒适感。目前根据微针的应用,可将微针分为组织预处理微针、包衣微针、可溶性微针、空心微针。

图4. 微针示意图

2.化学方法

增强透皮渗透的化学方法包括使用各种化学或生化试剂,这些物质可与角质层成分相互作用,以改变皮肤屏障功能并增加渗透性。醇类、酰胺类、脂肪酸衍生物及各类表面活性剂等作为化学渗透增强剂。但存在一定的不良的皮肤刺激性、过敏或毒性,为了减少皮肤损伤,可选用磷脂衍生物、多肽和酶等生化试剂作为促渗剂。此外,制备不同新型药物载体在促渗增强性和安全性更具优势,如纳米乳、包合物、脂质体及新型脂质体、纳米囊泡以及树枝状大分子等。

2.1

纳米乳纳米乳是由油相、水相、表面活性剂和助表面活性剂按适当比例形成的一种稳定透明、低黏度各相同性且热力学稳定的分散体系, 只要四相的组成适当, 即可形成均匀透明或略显乳光的液体, 为热力学稳定体系。纳米乳可增强有效成分的渗透性,同时包容不同脂溶性的物质,提高难溶性物质的溶解度。对易于水解的物质制成油包水型纳米乳可起到保护作用,提高不稳定物质的稳定性。

2.2

包合物包合物技术是一种超微型载体,其主要使用的载体材料是环糊精。环糊精是一种环状低聚糖,含有至少6个D-吡喃葡萄糖单元,环糊精分子略呈锥形的中空圆环立体结构。由于含有非极性空腔和亲水性表面,活性物分子能进入环糊精内腔形成包合物。通过与环糊精络合不仅可以增强活性成分在水中的溶解度,还可以促进成分的透皮吸收,主要的促渗机制为环糊精可增加活性物在皮肤角质层的分配系数,并且能使皮肤角质层叠状角质细胞发生重排,便于环糊精通过,从而促进活性物透皮速率增大。

图5. 环糊精分子结构图

2.3

脂质体脂质体是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂, 是纳米载药系统的典型代表。当两性分子如磷脂分散于水相时, 分子的疏水尾部聚集在一起, 亲水头部暴露在水相, 形成具有双分子层结构的封闭囊泡。在囊泡内水相和双分子膜内可以包裹多种不同极性的药物。

图6. 脂质体结构图

脂质体被广泛用作化妆品活性组分的传送体系,不仅自身具有很好的护肤效果,还能很好地稳定和保护有效组分。天然的卵磷脂作为脂质体的壁材,不仅是生物细胞膜的组成成分,具有优越的乳化能力,还具有可促进经皮吸收、加强保湿效果以及缓和刺激等功效。因此脂质体被广泛用作化妆品活性组分的传送体系。但脂质体渗透效率有限,针对此问题,出现了很多脂质体衍生物,如类脂囊泡(Niosomes)、醇质体(Ethosomes)、传递体(Transfersomes)和醇传递体(Transethosomes)等。

促渗技术在化妆品中非常重要,它可以帮助有效活性成分更好地渗透皮肤,增强其吸收和功效。这类技术可以改善化妆品的质地、配方或使用方式,提高有效成分的渗透率,从而增强产品的效果。同时不同的促渗技术的应用,还可以在不同方面提高功效,如微针还可刺激胶原蛋白的再生,脂质体本身具有一定保湿、抗氧化的作用。因此,促渗技术对于化妆品的品质和性能至关重要。

参考文献

[1]. Phatale, V., et al., Overcoming skin barriers through advanced transdermal drug delivery approaches. J Control Release, 2022. 351: p. 361-380.

[2]. Bakshi, P., et al., Iontophoretic skin delivery systems: Success and failures. Int J Pharm, 2020. 586: p. 119584.

[3]. Seah, B.C. and B.M. Teo, Recent advances in ultrasound-based transdermal drug delivery. Int J Nanomedicine, 2018. 13: p. 7749-7763.

[4]. Yang, D., et al., Microneedle-mediated transdermal drug delivery for treating diverse skin  diseases. Acta Biomater, 2021. 121: p. 119-133.